알츠하이머(Alzheimer’s disease, AD)는 기억력과 일상적 활동을 수행하는 데 필요한 인지 기능의 점진적인 저하를 나타내며, 치매(Dementia)의 가장 주요한 유형의 하나로 알려져 있다[1].

현재까지 AD에 대한 기전은 명확히 밝혀지고 있진 않지만 대다수의 선행연구들은 산화스트레스와 cholinergic damage를 AD의 주요 요인으로 간주하고 있으며[2,3], 이와 더불어 amyloid plaques, neurofibrillary tangles는 AD에 관여하는 단백질로 보고되고 있다[4]. 중추 콜린성 신경계의 감퇴는 인지기능과 기억력 저하를 초래하고 Acetylcholin (Ach)은 신경전달물질로 대뇌피질과 해마의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 이들의 순환 농도는 Acetylcholinesterase (AchE)에 의해 조절되는데, AchE는 Ach를 빠르게 가수분해 시킴으로써 인지능력을 저하시키는 것으로 보고되고 있다[5]. 이와 함께 지난 10년 동안 가장 널리 수용되고 있는 패러다임으로써 amyloid 이론은 세포 외 amyloid plaques가 뇌 세포 사멸에 관여하여 결과적으로 치매증상이 나타나는 것으로 인식되고 있으며 이 밖에도 과인산화 tau 단백질로 구성된 neurofibrillary tangles는 AD와 연관된 또 다른 위험 요인이다[6-10]. Apolipoprotein E (ApoE)는 뇌 주요 아포지단백의 하나로 지질과 Aβ를 수송하는 역할을 한다. ApoE는 세가지 variants (ApoE-ε2, ApoE-ε3, ApoE-ε4)가 존재하고 ε2는 AD에 방어적인 반면, ε4 대립형질은 AD 발생에 가장 큰 위험인자로 특히 AD 환자들에서 ε4가 높은 빈도를 보이며 증가하는 것으로 보고된바 있다[11,12].

AD 개선과 치료를 위한 가장 효율적인 방법 중 하나로 약리적 접근은 방출된 Ach 분해를 억제하기 위하여 AchE 억제제를 투여함으로써 cholinergic 신경전달을 강화시키는 것으로 알려져 있다[13]. 이와 더불어 최근 식이요법과 운동 및 신체활동 등의 다양한 라이프스타일 중재는 AD 초기 치료와 예방을 위한 뇌 형태 및 기능 조절에 긍정적 결과를 가져올 수 있는 것으로 보고되고 있다. 이와 관련하여 Maliszewska-Cyna et al. [14]은 신체활동이 AD와 관련된 인지 장애 및 병태를 지연 또는 경감시켜 전반적인 뇌 건강을 향상시키는 잠재력을 지니고 있으며, 다양한 형태의 운동은 해마의 신경발달을 증가시키고 기억력 개선에 긍정적 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다[15,16]. 하지만 선행연구의 결과들은 AD의 개선에 대한 운동의 효과성에 초점을 두고 있어 규칙적인 운동의 효과가 어느 정도 지속되는지에 대한 연구는 희소한 실정이다. 운동의 지속적 실천은 다양한 외부적 환경에 의해 제약을 받을 수 있으며, 운동중지(detraining)가 AD와 관련된 위험요인의 변화에 미치는 영향을 보고한 선행연구는 다소 제한적이며 미흡한 실정이다.

따라서 본 연구에서는 기억력 장애 흰쥐를 대상으로 8주간의 운동 강도별 트레드밀 운동 효과에 대한 후속 연구로서 뇌 조직에서 detraining에 의한 기억력 장애 요인들의 변화를 살펴보고자 하였다.

기억력 감퇴 및 인지기능의 저하는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에게서 흔히 발생할 수 있는 증상으로 중추 cholinergic system은 무스카린 및 니코틴 수용체를 통해 학습과 기억력에 밀접한 관련이 있고, AchE 활성증가에 따른 Ach 감소 및 독성 Aβ, ApoE ε4발현 증가는 AD와 같은 신경퇴행성 질환을 가속화 시킬 수 있다. 본 연구는 후속연구로써 규칙적인 강도별 트레드밀 운동 후, 8주간 detraining이 scopolamine으로 유도된 기억력 장애 쥐 뇌 조직에서 Ach, AchE, β-amyloid, ApoE ε4 발현 및 인지기능에 미치는 영향을 관찰함으로써 운동의 트레이닝 지속효과에 대해 규명하고자 하였다. Scopolamine은 비선택적 무스카린 수용체의 길항제로 중추 콜린성 신경 활성을 억제시킬 뿐 아니라, 노화 동안 발생되는 퇴행성 신경, 신경정신병 병리 및 외상성(traumatic) 뇌손상을 가정한 기억장애의 약리학적 모델에 자주 사용되고 있다[26-28].

규칙적인 운동이 AD와 관련된 인자들에 긍정적 개선 효과가 있음이 밝혀지고 있는데, 이와 관련한 선행 연구에서, scopolamine의 주입은 해마 CA1 영역의 AChE 발현을 증가시켜 ACh의 분해를 가속화 시킬 수 있고, 이에 대한 방어적 형태로써 트레드밀 운동은 scopolamine에 의해 유도된 AChE 발현을 억제시킬 수 있는 것으로 보고되었다[29]. Wang et al. [30]은 C57bl/6 mice를 대상으로 한 연구에서 12일 동안의 자발적 달리기 운동이 Aβ25-35로 발생된 기억 손실을 감소시키는 것으로 보고하였으며 이와 유사한 연구결과로써, 우리의 이전 연구에서도 8주간의 저강도 및 고강도의 트레드밀 운동이 기억력 장애 흰쥐의 대뇌피질과 해마에서 Ach, AchE, β-Amyloid, ApoE ε4 및 Morris water maze test의 수행에 긍정적 변화를 확인할 수 있었다[31]. 이를 통해 규칙적인 운동이 단기 및 공간 학습 및 인지기능과 같은 뇌 기능을 개선시키고, 신경발생 및 신경영양인자의 발현에 긍정적 영향을 미칠 수 있음을 유추해 볼 수 있다. 반면, 기억력과 관련된 운동의 긍정적 효과와 달리 운동 중지 후 이전의 운동 효과가 어느 정도 지속되는지에 대한 연구는 제한적이며 잘 알려지지 않았다. 본 연구에서 8주 동안 트레드밀 운동 후 동일한 기간에 따른 운동 중지 효과에 대해 분석한 결과, 해마의 ACh 농도 차이는 운동 강도와는 독립적으로 운동집단(SCO-LEX, SCO-HEX)이 scopolamine 투여 집단(SCO-CON)보다 유의한 차이를 보이며 높게 나타났으며, ACh 농도에 직접적 영향을 미치는 AChE 활성을 살펴본 결과, 운동 강도별 유의한 차이는 나타나지 않았으나, 운동집단이 scopolamine 투여 집단에 비하여 유의한 차이를 보이며 낮은 활성을 나타내었다. 또한, 인지기능과 기억력에 중추 역할을 하는 해마의 Aβ 및 ApoE ε4의 발현에 대한 결과, 도피잠재기는 모든 집단 간 유의한 차이가 나타났으며 운동집단이 scopolamine 투여 집단에 비하여 유의한 차이를 보이며 감소하였고, Aβ 및 ApoE ε4 발현에서도 두 요인 모두 운동집단이 scopolamine 투여 집단과 비교하여 유의한 차이를 보이며 감소됨을 확인할 수 있었다. 우리의 결과는 규칙적인 운동의 효과에 대해 보고한 이전의 결과와는 직접적인 비교는 어려우나, 8주 간의 운동 중지에도 불구하고 ACh, AChE 활성 및 Aβ, ApoE ε4 발현이 통제집단과 비교하여 비교적 긍정적 지속효과를 확인할 수 있었고, 이는 일반적으로 저항성 운동을 통한 근비대 현상이 운동 중지와 동시에 이전의 상태로 급격히 돌아가지 않는 것과 유사한 것으로 판단된다.

아직까지 AD rat 모델을 대상으로 운동중지가 콜린성 신경계와 해마 Aβ 및 ApoE ε4 발현에 미치는 영향은 보고되지 않고 있어 이에 대한 다각적인 논의는 제한될 수 있으나, 우리의 결과는 운동이 장기증강(long-term potentiation, LTP) 강화와 BDNF mRNA 발현의 상위조절에 의해 AD 모델 APP/PS1 transgenic mouse의 학습과 기억능력을 개선시킬 수 있음을 보고한 연구[32]와, 운동이 뇌 기능과 신경계에 긍정적 영향을 가져올 수 있으며 특히, 기억의 주요 영역인 해마에서 운동의 효과는 Wnt 신호전달체계와 관련되고, 시냅스 가소성과 장기증강(long-term potentiation, LTP)을 개선시킬 수 있다고[33,34] 보고한 선행 연구 결과와 밀접한 관련이 있는 것으로 생각된다. 또한, Kim et al. [35]은 STZ로 유도된 당뇨 쥐에서 12주간의 트레드밀 운동은 AD와 관련된 기억손실을 완화시키는 연구결과를 보고하였는데, 이는 AD와 같은 신경퇴행성 질환에서 Wnt 신호전달체계 활성을 통한 신경생성의 증가와 관련이 있음을 제안하였다. 이러한 관점에서 지속적인 운동은 운동 중지 기간에 상관없이 Wnt 신호전달체계의 활성과 LTP 강화에 긍정적 영향을 미칠 수 있으며 이는 Aβ 독성에 대비한 신경보호 역할[36]을 하고, 해마의 기억력과 인지기능 개선에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.

이와 같이 과거 운동 경험은 detraining 기간에도 불구하고 긍정적 효과가 보존되었지만, 본 연구에서는 기억력 감퇴 개선과 관련된 적정한 운동 강도를 명확히 제시하지는 못하였다. 이는 아마도 detraining 기간 동안 실험동물의 활동성 또는 환경적 요인 등과 같은 외적 요인이 작용한 것으로 판단된다. 또한, 아직까지 detraining과 관련된 선행 연구가 다소 제한적임으로 이를 뒷받침할 과학적 근거를 제시하지 못하는 것은 본 연구가 지니는 제한점이라 할 수 있다. 따라서 추후 이와 관련된 다양한 접근을 통한 연구가 꾸준히 실시되어야 할 것으로 생각된다.

이상의 결과를 종합해 볼 때, 이전의 규칙적인 운동 실천에 따른 운동 경험 및 효과는 detraining 영향에도 불구하고 기억력 감퇴와 관련된 인자들의 변화에 있어 여전히 긍정적 효과를 가져올 수 있는 것으로 생각된다.