비만은 심장근육세포의 크기와 단백질 합성을 증가시켜 심장비대를 초래하며, 이는 심장 기능에 부정적인 영향을 미쳐 심장질환을 발생하게 한다[1-4]. 비만은 다양한 방법으로 심장의 형태와 기능의 이상을 초래하게 되는데, 심장의 지방산 산화의 변화[5], 심장세포의 산소소비량 증가[6], 산화스트레스 증가[7], 심장세포의 Ca²⁺ 조절 이상[8], 인슐린저항성 증가[9], 염증성 사이토카인 증가[10-12] 등이 있다. 그러나 비만과 심장비대의 인과관계를 증명할 수 있는 기전 규명은 여전히 미흡하다.

Tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (Traf2)는 면역과 염증반응, 세포사멸(apoptosis)과 같은 다양한 생물학적 활성을 조절하는 단백질로서 그 과발현은 유방암 세포 내 nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cells (NFκB) 핵 전사를 활성화시켜 세포사멸을 억제한다[13,14]. 이러한 Traf2는 심장에서 높게 발현되고, 심장비대의 핵심요소인 NFκB 신호 전달에서 중요한 신호 단백질로서의 역할을 담당하는 것으로 보고되었다[15,16]. Divakaran et al. [16]은 심장에 제한적으로 Traf2가 과발현되는 유전자조작 생쥐(MHC-Traf2HC)를 대상으로 노화에 따른 심장근의 변화를 분석한 결과, 생쥐가 노화함에 따라 심근 내 전체 섬유소 콜라겐 함량이 증가하였으며 심장근육세포의 크기와 심장의 무게가 증가된 것을 확인하였다. 또한 Traf2는 phosphatidyl inositol3-kinase (PI3K)-protein kinase B (PKB) 신호전달기전을 활성화시키고 이는 glycogen synthase kinase-3β (GSK3β)의 불활성화 및 mammalian target of rapamycin (mTOR)의 활성화를 유도함으로써 궁극적으로 심근비대를 유도하게 된다[17].

Akt/mTOR 경로의 활성화는 심장세포의 자식작용(autophagy)을 저해한다[18]. 식이유도 비만과 대사증후군 모델에서 mTORC1 활성의 조절부전이 심장의 자식작용을 억제하게 되는데, Sciarretta et al. [19]은 비만 생쥐의 심장에서 mTORC1의 활성으로 자식작용이 유의하게 억제되고, 이는 심근의 허혈성 손상을 증가시키는 것으로 보고하였다. 심장세포에서 일어나는 자식작용은 심장의 정상적인 발달과 항상성 유지에 중요한 역할을 하는데[20,21], Silent information regulator-1 (SIRT-1)이 microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B (LC3)와 autophagy-related protein 12 (Atg12)와 같은 자식작용과 관련된 유전자의 전사를 조절하는 FoxO1의 활성화를 증가시켜 조절하는 것으로 보고되었다[22-24].

인구의 고령화 및 비만, 당뇨병 발병률 증가 등으로 향후 심장마비 발생률은 증가할 것으로 예상된다[25]. 심부전 환자 수의 증가와 함께 전문적인 치료전략의 개발 및 적용에 투입될 비용은 국가와 개인 모두의 경제적 부담이 될 것이다. 현재 심부전 치료법은 없으며 심부전으로 인한 장기생존율은 매우 낮다. 환자의 3분의 1은 진단 1년 이내에 사망한다[26,27]. 따라서 다수의 연구가 심장비대 및 심부전을 예방하거나 역전시키기 위한 새로운 치료표적을 확인하기 위해서 심장비대 및 심부전으로의 전이와 관련된 분자기전을 규명하는 데 초점을 두고 있다.

지구성운동은 심장으로의 정맥회귀를 증가시켜 체적 과부하 및 편심비대(concentric hypertrophy)를 유발하지만[28,29], 근력운동은 체적 부하 및 동심 비대보다는 심장에 압력부하를 유발한다[28,30]. 또한 Barboza et al. [31]은 수컷 Wistar rats을 대상으로 유산소 및 저항성운동이 심근경색 이전에 훈련된 흰쥐의 심실 형태 계측 및 기능, 신체능력, 자율기능뿐만 아니라 심실 염증상태에 미치는 영향을 평가했다. 연구 결과 유산소운동과 같이 동적 저항성운동도 좌심실의 pro-inflammatory cytokine의 증가를 예방할 뿐만 아니라 심장과 혈관에 대한 교감신경의 영향을 감소시킨 것으로 나타났다. 즉 유산소운동뿐만 아니라 저항성운동에서도 유의한 심근보호효과가 나타남을 알 수 있다. 이상의 선행연구 결과들을 종합해 비만을 통한 혈압의 증가와 같은 압력 부하현상에 따른 심장의 병리학적 변화와 저항성운동을 통한 생리학적 변화를 분석하는 것은 운동프로그램의 처치효과를 제시하기 위한 중요한 근거를 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

이에 본 연구는 비만에 의해서 초래된 심장비대에 따른 심장기능이상을 예방하고 처치하기 위한 방법을 모색함으로써 그 처치약물 개발에 도움을 주고자, 식이요법과 운동의 효과를 분자생물학적 관점에서 분석하고자 한다. 특히 심장의 생리학적 비대 원인인 운동의 효과를 기존의 지구성운동이 아닌 저항성운동을 통해 규명해보고자 한다.

비만은 현대인들의 주요 건강문제이며, 그 중요성은 끊임없이 증가하고 있다. 세계보건기구에 따르면 10억 이상의 성인이 과체중이며, 임상적으로는 적어도 3억 명 이상이 비만한 것으로 보고하였다. 비만은 심혈관 질환의 중요 위험인자이며, 허리-엉덩이 둘레 비율의 증가는 심근경색 발생률의 증가와 밀접한 관련이 있다[35]. 심장 보호전략을 연구하는 대부분의 동물연구는 젊고 건강한 동물에서 수행되었지만 비만과 같은 병적 상태가 심근보호능력을 저해한다는 것은 널리 알려져 있다[36-38]. 과도한 영양섭취와 비만에 의한 심근비대는 심부전 발생 시 선행되는 공통적인 조기 증상으로 수많은 신호전달경로에 의해 조절된다. Huang et al. [39]은 심근비대의 Traf2 역할과 관련하여 심장 특이적 Traf2 과발현 흰쥐의 심근세포변화를 분석한 결과, 심장에서의 Traf2 과발현은 심근을 현저하게 비대시켰으며, 좌심실 기능장애를 일으킨 것으로 보고하였다. 이와 같은 결과는 Traf2가 Akt/GSK3β 신호전달을 활성화시켜 심근비대를 강화시킨 것으로 보고하였다[40,41]. 활성화된 Akt는 다시 mTOR/S6K1 신호전달기전을 활성화시켜 내피세포의 노화를 초래하고 말초 허혈을 증가시킴으로써 심근비대증을 발생시킨다[42,43]. 본 연구의 결과에서도 중년의 식이유도 비만 흰쥐의 심장근 내 Traf2-NFkB-mTOR 발현이 저항성운동 또는 열량감소에 따른 체중감소 후 유의하게(p<.05) 감소하였다. 저항성운동의 경우 비교집단과 유의한 체중 차이가 나타나지 않았음에도 불구하고 심근비대신호인자의 감소를 나타냄으로써 선행연구의 결과와 일치하는 것으로 간주되며, 이와 관련하여 운동은 비만이나 과체중 환자의 심장사고에 따른 사망률을 감소시킬 수 있는 것으로 보고되었다[44,45]. Golbidi et al. [46]은 운동을 통한 심장보호 메커니즘을 크게 두 가지 범주로 나누어 설명하였는데, 활성산소종 생산 감소와 세포손상을 복구하는 메커니즘으로 나눌 것을 제안했다. 심장 내 mTOR는 Ying-Yang1-(YY1-) PGC-1α 경로를 통해 미토콘드리아 생합성 및 산화대사를 촉진하여 산화스트레스의 중요한 조절인자로 간주된다[47]. 또한 mTOR은 자식작용을 조절하고 미토콘드리아 제거를 증가시키며 PKB의 활성화를 통해 산화스트레스에 의해 유도되는 독성으로부터 심근세포를 보호한다[48-50]. 한편, 산화스트레스는 mTORC1을 조절하는데, 활성산소종의 생산은 GSK-3β 및 mTOR 신호전달을 저해한다[51]. 이와 같이 산화스트레스와 mTOR 신호사이의 관계는 mTOR가 산화스트레스를 조절할 뿐만 아니라 활성산소종의 활성화에 mTOR 신호체계가 영향을 받기 때문에 매우 복잡하다. 본 연구에서는 손상복구기전에 대한 접근만 시도되었으며, 활성산소종에 대한 분석은 실시되지 않았다. 따라서 추후 보다 세부적인 분석을 통해서 분명한 규명이 이루어져야 할 것으로 생각된다.

본 연구에서는 자극에 따른 심근 내 비대요인의 발현뿐만 아니라 자식작용 관련요인도 분석함으로써 운동자극과 열량 제한에 따른 체중감소가 심장근의 항상성에 미치는 영향을 비교 분석하였다. 분석 결과 심근 내 자식작용을 일으키는 주된 신호인자인 SIRT1-FoxO1 신호전달 체계의 발현 및 활성도가 운동 또는 식이제한 후 유의하게 증가하였다. 또한 전술한 것처럼 mTOR의 발현은 유의하게 감소하였다. 본 연구의 결과와 유사하게 Qu et al. [52]은 심근 내 PARP1-SIRT1-mTOR 신호전달 체계는 심장질환 및 당뇨병 발생과 높은 관련성이 있는 것으로 보고하였으며, Xie et al. [53]은 심근 내 자식작용은 mTOR 신호전달계에 의해서 영향을 받는데, mTORC1의 발현을 억제하면 자식작용이 증가하는 것으로 나타났다[54,55]. 본 연구에서 한 가지 흥미로운 결과는 저항성운동과 식이조절의 복합처치에 따른 상승효과가 나타나지 않았다는 것이다.

본 연구의 결과만으로 정의하기 어려우나 저항성운동 또는 식이섭취열량 감소를 통한 체중감소가 중년 비만 흰쥐의 심근 내 유사한 신호전달기전을 통해서 비대/자식작용을 나타낼 것으로 생각된다. 그러나 추후 연구를 통해서 더욱 분명하게 규명될 필요가 있다. 본 연구에서는 선행연구와 다르게 처치에 따른 Akt 활성의 변화가 나타나지 않았다. Akt는 serine/threonine-specific protein kinase로 활성도가 오래 지속되지 않는 특성이 있다[56]. 따라서 본 연구에서 실시된 조직 채취시점이 운동 자극 후 48시간 이후였던 점을 감안한다면 분석시점과 활성시점이 일치하지 않았기 때문으로 생각된다.

8주간 저항성운동 또는 식이섭취열량의 감소를 통한 체중 감량이 비만 중년 흰쥐의 심근 내 근비대 및 자식작용 관련 유전자들에 미치는 영향을 분석한 결과, 저항성운동 또는 열량감소식이는 심근 내 비대요인의 발현/활성은 저하시키고 자식작용 관련 유전자들의 발현/활성은 증가시켰다. 그러나 두 가지 자극의 복합처치에 따른 상승작용은 나타나지 않았다. 이러한 결과를 통해서 체중감소를 동반하는 열량 조절식이 또는 저항성운동트레이닝은 중년 비만 흰쥐의 심장비대 및 심부전을 예방하는 데 효과적인 것으로 생각된다.