만성 신장질환에서 운동 반응성 분자들의 잠재적 보호 기전

The Potential Protective Mechanisms of Exercise-Responsive Molecules in Chronic Kidney Disease

Article information

Exerc Sci. 2024;33(4):366-379

Publication date (electronic) : 2024 November 30

doi : https://doi.org/10.15857/ksep.2024.00472

Jae Seung Chang, PhD ^,

Department of Sports Science, Hannam University, Daejeon, Korea

장재승^,

한남대학교 스포츠과학과

Corresponding author: Jae Seung Chang Tel +82-42-629-7632 Fax +82-42-629-8402 E-mail chang@hnu.kr

*This work was supported by the Ministry of Education of the Republic of Korea and the National Research Foundation of Korea (NRF-2019S1A5A8035549).

Received 2024 August 29; Revised 2024 October 17; Accepted 2024 October 29.

Trans Abstract

PURPOSE

Chronic kidney disease (CKD) is a major global health issue characterized by a gradual and irreversible decline in renal function. Despite its increasing prevalence, effective therapeutic options remain limited, highlighting the need for novel treatment approaches. This review highlights the importance of exercise as a nonpharmacological intervention by exploring the role of exercise-induced bioactive molecules in CKD management.

METHODS

An extensive literature review was conducted using PubMed, Scopus, Web of Science, and Google Scholar. The search terms included “myokine,” “exerkine,” “chronic kidney disease,” “nephropathy,” “renal function,” “podocyte,” “mesangial cell,” “exercise,” “physical activity,” and other related terms.

RESULTS

Exercise-induced molecules, particularly myokines and exerkines, can slow the progression of CKD through protective mechanisms. These molecules reduce oxidative stress via antioxidant defense pathways, regulate immune responses to limit inflammation, and inhibit fibrotic signaling by interacting with TGF-β and other pro-fibrotic factors. Furthermore, they preserve renal function by maintaining podocyte and mesangial cell integrity and modulating autophagy, thereby preventing kidney damage.

CONCLUSIONS

This review consolidates the current knowledge on the therapeutic potential and diverse functions of exercise-induced molecules in CKD, offering insights into their ability to slow disease progression and improve patient outcomes through nonpharmacological strategies.

Keywords: Myokine; Exerkine; Chronic kidney disease

Keywords: 마이오카인; 엑서카인; 만성신장질환

서 론

만성 신장질환(Chronic Kidney Disease, CKD)은 전 세계적으로 중요한 공중 보건 문제로 대두되고 있으며, 그 유병률은 지속적으로 증가하고 있다[1]. 2017년 기준으로 전 세계 인구의 약 9.1%인 약 6억 9,750만 명이 CKD를 앓고 있으며, 이는 1990년에 비해 1.2% 증가한 수치로 보고된다[1]. 한국에서도 국민건강영양조사 자료에 따르면, 2012년 성인인구의 CKD 유병률은 8.0%였으나 2021년에는 8.4%로 증가하여 글로벌 CKD 유병추세와 유사한 증가양상을 보이고 있다[2]. 또한, 미국 신장 데이터 시스템 자료에 따르면 한국의 말기 신장질환 발생률은 2020년 기준, 인구 100만 명당 355명으로 전 세계에서 네 번째로 높은 수치를 기록하였고, 2010년부터 2020년까지의 당뇨병성 말기 신장질환의 연평균 발생률은 인구 100만 명당 9.7명으로 전 세계에서 가장 빠르게 증가한 것으로 보고된다[3]. CKD는 주로 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환 등 다양한 만성질환과 동반되며[4], 이로 인해 환자의 삶의 질이 크게 저하된다[5]. 신장 기능이 저하됨에 따라 대사 노폐물 및 체액이 체내에 축적되어 다양한 합병증을 유발하며, 이로 인해 말기 신장질환이나 신부전으로 이어질 수 있다[5]. CKD는 신장 기능의 점진적이고 비가역적인 감소를 특징으로 하며 다양한 병태생리적 요인에 의해 복합적으로 발생한다[6]. CKD의 주요 병태생리적 기전에는 사구체 손상과 섬유화, 염증 및 산화적 스트레스, 신장세포들의 과도한 세포사멸이 포함된다[6]. Podocyte는 사구체 여과 장벽의 핵심을 이루는 세포로서, 이들 세포의 손상과 기능 장애는 CKD의 진행 억제에 직접적인 치료 대상으로 여겨진다[7]. 특히 세포 골격의 병리적 재구성(i.e., 발 돌기 변형)과 podocyte의 손실은 사구체 여과 장벽의 무결성을 저하시켜 단백뇨와 사구체 경화를 초래하여 신장 기능 저하와 질환의 진행의 주요 악화 요인으로 작용한다[8]. 또한, 사구체 손상과정에서 유발된 모세혈관 내 압력상승은 사구체의 구조적 지지를 담당하는 mesangial cell 증식을 촉진하여 신장 섬유화를 가속화하는 요인으로 작용하고, 결과적으로 사구체 여과율의 감소와 단백뇨를 가중시킨다[9]. 한편, 전신성 염증과 산화적 스트레스는 신장에서 과도한 염증 반응과 활성 산소종의 축적을 유발하여 신장세포의 과도한 세포사멸을 초래함으로써 신장 조직의 구조 및 기능 손상의 악화요인으로 작용한다[10,11]. 이러한 병태생리적 변화가 적절히 조절되거나 관리되지 않으면 CKD 진행이 더욱 가속화되고, 결국 신부전으로 진행될 수 있다.

최근 연구에서는 규칙적 운동이 CKD의 진행을 억제하고 합병증을 줄이며, 전반적인 삶의 질을 향상시키는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다[12]. 규칙적인 운동은 CKD 환자에게 신체의 전반적인 대사 기능을 개선하고, 혈압 조절, 인슐린 감수성 향상, 염증 감소 그리고 심혈관 건강을 증진시키는 다양한 생리적 혜택을 제공한다[13]. 특히, CKD 환자에게서 운동은 신장 기능 저하를 늦추고, 신부전의 발생을 예방하는 데 잠재적인 효과를 발휘할 수 있다[14]. 운동은 혈압을 조절하고 혈관 내피세포 기능을 개선하여 심혈관 건강을 증진시키므로 CKD의 진행을 늦추는 데 핵심적인 역할을 한다[13]. 또한, 운동은 염증 매개체의 생산을 억제하고 항염증성 사이토카인의 분비를 촉진하여 전신 염증 반응을 완화한다[15]. 예를 들면, 운동에 기인한 NRF2 경로의 활성화는 항산화 방어 기전을 촉진하며, 이로 인해 CKD 환자의 산화 스트레스에 의한 조직 손상을 줄이는 데 기여할 수 있다[16]. 특히, CKD 환자에게 운동은 만성 염증을 줄이고, 염증 특성을 가진 면역 세포의 프로파일을 변화시켜 전신적인 항염증 효과를 나타낼 수 있다. 이는 염증성 사이토카인의 분비 감소와 항염증성 사이토카인의 증가로 이어지며, 장기적으로 CKD의 합병증 예방에 도움이 될 수 있다[15]. 더불어, 운동은 인슐린 감수성을 향상시키고 혈당 조절을 개선함으로써 당뇨병과 같은 CKD의 위험 요인을 줄일 수 있다[17].

운동의 이러한 긍정적인 효과는 체력 증진 및 대사 기능 개선을 넘어서, 다양한 생리활성 물질인 myokine과 exerkine과 같은 운동반응성 단백질과 펩타이드에 의해 매개된다[18]. Myokine은 주로 골격근에서, exerkine은 근육 이외의 다양한 조직에서 분비되며, 이들은 운동에 직간접적인 영향을 받아 그 분비가 조절된다[19,20]. 이러한 운동유래 생리활성 물질들은 전신순환을 통해 말초조직에 도달하여 염증억제, 산화스트레스 감소, 섬유화 예방 등 다양한 생리적 보호작용을 나타낼 잠재력을 지닌다는 점에서 신장의 병태생리 억제에도 기여할 것으로 기대된다[19,20]. 더불어 이러한 분자들은 신장의 세포환경을 조절하고 신장 세포들의 기능을 개선함으로써 신장 조직의 손상을 예방하고 CKD의 악화를 막는 데에도 중요한 역할을 할 수 있다[15,21]. 따라서 본 종설에서는 운동반응성 단백질 및 펩타이드의 생리적 역할에 대한 고찰을 통해 신장 기능을 보호하고 질병 진행을 억제하는 운동의 잠재적 기전을 탐구하고자 한다.

연구 방법

1. 자료 검색 및 수집

본 연구에서는 운동 반응성 myokine 및 exerkine이 CKD에 미치는 영향을 분석하기 위해 PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar 등의 학술 데이터베이스를 활용하여 기존 연구들을 폭넓게 검토하였다. 검색 키워드는 “ myokine,” “ exerkine,” “ CKD,” “ chronic kidney disease,” “ nephropathy,” “ renal disease,” “ kidney disease,” “ exercise,” “ physical activity,” “ renal function,” “ inflammation,” “ fibrosis,” “ renal protection,” “ podocyte,” “ mesangial cell,” “ autophagy,” “ oxidative stress,” “ apoptosis” 등으로 설정하였으며, 단독 또는 조합하여 사용하였다. 검색된 문헌들은 원문 접근이 가능한 영어로 출판된 논문들로 제한하였고, 학술회의 초록, 서적, 영어 이외의 언어로 출판된 문헌은 제외하였다. 수집된 문헌들은 CKD의 병태생리적 기전 및 신장기능에 미치는 운동 유도 생리활성 물질들의 영향을 분석하기 위해 심도 있게 검토되었다.

결과 및 논의

1. CKD에 대한 운동 반응성 myokine의 잠재적 기전

Myokines는 운동 중 근육에서 생성되어 분비되는 생리활성 단백질로, 근육이 단순한 움직임의 역할을 넘어서 내분비 기관으로 기능할 수 있음을 나타낸다[22]. 이러한 개념은 2000년대 초반부터 활발히 연구되기 시작했으며, 근육이 전신적인 대사 조절과 면역 반응에 미치는 영향을 설명하는 데 중요한 역할을 한다[22,23]. Myokines의 발현은 주로 운동으로 인해 활성화되는 전사 인자들(PGC-1α, NF-κB 등)에 의해 조절되며, 이는 염증 반응의 억제, 인슐린 감수성의 향상 및 근육 재생과 같은 생리적 반응을 유도한다[24,25]. 이 과정에서 myokines는 혈류를 통해 전신으로 순환하여 체내 다양한 기관에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 작용은 특히 만성질환 예방과 관리에 기여한다[20]. 또한, myokines는 근육에서의 자가분비와 인접세포로의 신호 전달 역할을 통해 근골격계의 성장과 재생을 조절하여 근육 건강 및 신체 체력 유지에 필수적인 요소로 알려진다[26].

1) Irisin

Irisin은 fibronectin type III domain-containing protein 5 (FNDC5) 유전자 발현을 통해 근육에서 분비되는 myokine으로, 주로 운동에 의해 유도된다[27,28]. Irisin은 AMP-activated protein kinase (AMPK)와 p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 경로를 활성화하여 지방 조직의 브라운화를 촉진하고, 에너지 소비를 증가시키는 역할을 한다[29]. CKD 환자에서는 irisin이 산화 스트레스와 염증 반응을 억제하여 신장 조직 보호와 대사 기능 개선에 중요한 역할을 할 수 있음이 제시되었다[30,31]. CKD 환자에서 나타나는 저하된 혈중 irisin 수치가 신장 기능 저하와 연관된다는 점에서, irisin은 신장 기능 유지에 필수적인 요소로 고려될 수 있다[32,33]. 운동 표현형 마우스 연구에 따르면, 근육 특이적 PGC-1α 과발현이 irisin 분비를 촉진하여 신세뇨관 세포에서 transforming growth factor β1 (TGF-β1) 수용체의 활성화를 억제하고 궁극적으로 신장 에너지 대사를 개선하여 신장 섬유증을 억제함을 보고하였다[21]. 운동중재 모델을 활용한 또 다른 연구는 유산소 운동훈련이 신장에서 AMPK 활성을 이끌고 알부민뇨와 사구체비대 및 염증을 감소시키며, 이러한 운동의 유익함이 irisin 수용체 차단제(CycloRGDyK) 처치를 통해 상쇄되었음을 보고하였다[34]. 또한, 허혈-저산소-재관류 유발 신장 손상모델에서 irisin은 glutathione peroxidase 4의 발현을 상향하여 신장의 미토콘드리아 기능을 보호하고 산화 스트레스와 염증을 감소시키는 역할을 하는 것으로 알려진다[35]. 이러한 특성들로 irisin은 CKD 환자의 신장 기능 개선을 위한 유망한 치료적 표적으로 고려된다.

2) Myostatin

Myostain은 TGF-β 계열의 일원으로 TGF-β receptor I (TGFBRI/ALK-4) 또는 activin receptor type-1β (ACTR1B/ALK-5)와 복합체를 형성하는 activin type II receptor (ACTRII)와 결합하여 근 형성 관련 유전자들의 발현을 조절하는 chalone 단백질(특정 조직의 성장과 분화를 억제하는 기능을 하는 단백질)이며 growth differentiation factor 8 (GDF-8)로도 불린다[36]. 이 단백질은 운동에 의해 그 발현과 분비가 감소되는 myokine이며[37], 주로 Smad2/3 경로를 통해 TGF-β 신호를 조절하여 근육 성장을 억제하고 섬유화를 촉진한다[38]. 한편, myostatin은 Akt/mTOR, Forkhead Box O (FOXO), MAPK와 같은 다양한 신호 경로에도 함께 상호작용하여 근육 위축과 비대 과정을 조절하는데, 운동은 이러한 myostatin의 발현을 억제함으로써 근육 성장과 회복을 촉진할 수 있다[38]. 근육 소실은 신장병 환자에서 흔히 나타나는 징후이며 이로 인한 낮은 근력은 환자의 예후 악화와 밀접하게 관련되어 있다[39]. 그러나 Akt-1에 의해 매개되는 근육성장은 신장에서의 endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 신호 활성을 유도하여 폐쇄성 신장 손상을 경감시킴이 보고되어, 운동을 통해 근육량 유지하는 것이 신장질환의 임상적 결과를 개선할 수 있음을 뒷받침한다[40]. Myostatin 억제는 Akt/mTOR 신호를 강화하여 근육량 증가와 단백질 합성을 촉진함으로써 CKD 환자의 근감소증 예방에 중요한 역할을 한다[41]. 따라서, 운동의 myostatin 억제효과는 CKD 환자의 근육 감소와 관련된 합병증을 예방과 예후 개선에 기여할 것으로 제안된다[42]. 부분 신장 절제술 동물실험에서 확인된 myostatin 제어 전략은 TNF-α, IL6, INF-γ와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 감소시켜, CKD에서 나타나는 염증반응을 완화할 수 있음을 시사한다[43]. 한편, myostatin 억제가 근육의 섬유화 예방과 섬유/지방생성 전구세포 증식을 억제에 효과적인 것으로 보고된다[44]. 이와 더불어 myostatin 수용체인 ACT-RII를 차단하면 CKD으로 유도된 동맥경화성 혈관 석회화가 억제될 뿐만 아니라 신장의 섬유증도 예방되는 것으로 알려진다[45]. 이러한 증거들은 운동에 의해 myostatin 분비가 억제됨으로써 신장의 염증반응과 섬유화 완화에도 기여할 수 있음을 시사한다.

3) Interleukin-15 (IL-15)

IL-15는 신체 다양한 조직(골격근, 태반, 심장, 신장)과 세포 유형(상피 세포, 단핵구, 대식세포)에서 발현 및 분비되는 glycoprotein이며, 염증 억제와 면역 세포 활성화를 조절하는 중요한 역할을 수행한다[46]. IL-15는 phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Akt 경로를 통해 근육 단백질 합성을 촉진하며, CKD 환자에서 근감소증 예방에 기여한다[46,47]. 또한, IL-15는 면역세포의 기능을 조절하여 염증 반응을 억제하므로 전신성 염증반응으로부터 신장 조직의 손상을 방지하는 데 기여할 수 있다[47,48]. 초기 관련 연구에서는 IL-15가 신장염 동안 세포사멸과 염증을 중화하는 역할을 하여 신장 상피 세포의 생존 인자로 제시되었다[49]. 이후, 신장에서 IL-15 수용체 발현이 확인되었고 그 생리적 작용은 주로 Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) 및 PI-3K/Akt 신호 경로를 통해 신장 상피 세포에서 생존 신호 전달이 중재됨이 밝혀졌다[50,51]. Podocyte는 신장에 특화된 사구체 상피세포로서 신장 손상의 주요 표적 중 하나이며, podocyte 특이적 STAT5 비활성은 신장의 구조적 및 기능적 변화를 악화시킨다. IL-15은 podocyte에 작용하여 STAT5 인산화를 증가시키고 autophagic flux를 유지하여 사구체경화증과 같은 생체 내 사구체 손상을 완화한다[52]. 또 다른 IL-15의 생리적 작용은 TGF-β1 발현 및 신호 전달 억제이다. 이 과정에서 섬유화 신호전달의 핵심 매개체인 TGF-β1유도 Snail 발현이 억제되고, 그 결과로서 세뇨관 상피세포의 epithelial-to-mesen-chymal transition (EMT)을 방지한다[53,54]. IL-15는 훈련에 대한 적응보다는 운동 중 근육 수축에 즉각 반응하여 골격근에서 그 발현과 분비가 크게 증가하는 특성을 보이며[47,55], 항비만 및 항당뇨 같은 면역 외적인 대사 조절자 역할도 수행한다[56]. 이와 같은 다양한 연구결과는 운동반응성 IL-15 분비 향상이 CKD 병태생리 제어에 유망한 잠재적 중재자이자 운동효과의 기전임을 시사하며, 이에 따라 유망한 치료 타겟으로 제안되고 있다[48,54].

4) Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)

BDNF는 뉴런의 성장과 시냅스 가소성을 보호하는 신경 영양 인자로서 tropomyosin receptor kinase B (TrkB) 수용체를 통해 중추신경은 물론 말초조직의 다양한 생리적 작용을 수행한다. 주로 뇌에서 분비되지만, 골격근에서도 발견되고 유산소 운동에 따른 급성반응으로 그 발현이 증가하며, 특히 고강도 인터벌 운동이 혈중농도를 높이는 데 더욱 효과적인 것으로 보고된다[57,58]. 또한, BDNF는 신경보호효과 외에도 AMPK 경로를 통해 지방산 산화를 촉진하고, 대사적 건강을 유지하는 데 중요한 역할을 한다[59]. BDNF는 골격근에서 미토콘드리아 생합성을 강화하며 체중 증가를 완화하여 항비만 효과를 발휘한다[60]. 최근 연구에서는 BDNF가 peroxisome proliferator-activated recep-tor delta (PPARδ) 의존적인 방식으로 운동 회복 중 골격근에서 지질 대사를 재 프로그래밍하는 데 기여함으로써 대사 건강을 더욱 향상시키는 역할이 보고되었다[61]. TrkB 수용체 발현이 인체 신장에서도 발견된 이래로[62], 신장의 병태생리에 있어서 BDNF의 역할이 주목되기 시작했다. 사구체 경화증 시험관 모델에서 BDNF는 podocyte의 돌기 길이와 수를 증가시켜 세포의 구조 및 기능을 복구하는 작용을 한다[63]. 이러한 효과는 신장병 마우스모델 생체 내에서도 동일하게 확인되어, BDNF 처치가 TrkB 신호를 통해 사구체 손상을 통한 단백뇨 및 병변을 개선함이 입증되었다[63]. 평균 37개월 추적관찰을 수행한 종단연구에서는 혈중 BDNF 수치가 높은 집단이 CKD 발병 위험이 낮은 것으로 나타났다[64]. CKD 환자를 평균 6년간 추적한 또 다른 임상연구에서는 높은 혈중 BDNF 농도 보이는 집단이 비교 집단에 비해 사망률이 현저히 낮은 반면, CKD와 낮은 BDNF 농도는 상호 시너지를 발휘하여 사망위험을 더 악화시키는 것으로 관찰되었다[65]. 한편, CKD와 심혈관 질환의 병태생리는 산화적 스트레스와 지속적인 낮은 수준의 염증(low grade inflammation)과 같은 위험요인을 공유하며 서로 긴밀히 연계되어 있다[66]. 이러한 위험요인들을 완화시키고 개선하는 효과를 감안할 때, BDNF는 신장 조직에서도 항염증 및 항산화 작용을 통해 신장 기능을 보호할 수 있을 것으로 기대된다[59]. BDNF의 분비 증대를 목표하는 중재는 CKD 환자에서 신장 기능 보존에 기여할 수 있으며, 염증과 산화 스트레스를 억제함으로써 질환의 진행을 늦추는 데 중요한 치료적 가능성을 제시한다[67]. 신체 운동은 혈중 BDNF 수준을 높이는 데 특히 효과적인 전략으로 제안된다[68]. 따라서, BDNF는 운동효과를 매개하는 유효한 조절자로서 신장 기능 보호와 질병 진행 억제에 기여할 수 있으며, 이는 CKD 발병 예방 및 예후 관리에서 가치 있는 운동생리 기전임을 시사한다.

5) Myonectin

Myonectin은 C1q/TNF 관련 단백질(CTRP) 계열의 일원으로, 근육에서 발현 및 분비되어 전신 대사 조절에 관여한다[18]. 근육 특이적 발현양상을 조사한 실험동물 연구에 따르면, 2주 동안의 wheel-running 기반 자가 운동은 지근과 속근 모두에서 myonectin의 근육 내 발현을 증가시키고 혈중수준을 높이는 반면, 고지방식이 처치 시에는 이를 감소시키는 결과를 보였다[69]. 이러한 결과로 myonectin은 근육에서 분비되는 잠재적인 영양소-반응성 대사 조절제로도 거론된다[69]. 현재까지 수행된 인체연구에서 비만과 대사증후군과 같은 대사적 이상을 가진 대상자에서는 운동훈련 후 myonectin 분비의 유의한 증가가 보고되었으나[70,71], 건강한 성인에서는 그 효과가 미미하거나 유의한 변화가 없는 것으로 나타났다[72,73]. 이는 운동성 myonectin 분비가 대사적 스트레스 또는 이상 상태에서 더 민감하게 반응할 가능성을 시사하며, 건강한 성인에서의 운동반응과 관련된 추가적인 연구가 필요함을 의미한다. 한편, 중강도 지속운동에 비해 고강도 인터벌 훈련이 myonectin 발현과 혈중 농도를 더 효과적으로 증가시키는 것으로 보고되어 운동형태에 따라 반응이 다를 수 있음이 제시되고 있다[70]. 운동과 영양상태에 의해 발현과 분비가 상향 조절된 myonectin은 AMPK 경로를 활성화하여 지방산 산화를 촉진한다[74]. 또한, CD36, FATP1, Fabp1, Fabp4 등의 단백질 발현을 증가시켜 지방 조직과 간에서 지질 흡수를 강화하고, 순환 중 유리지방산 수치를 낮추는 역할을 한다[69]. 이 과정은 CKD 환자에서 지질 대사 이상을 개선하고 신장 기능 보호에 기여하며, 대사증후군과 관련된 신장 기능 저하 억제에도 중요한 시사점을 제공한다[18,74]. 그러나 현재까지 신장질환에서 myonectin의 생리적 작용과 잠재적 기전을 조사한 연구는 매우 제한적이다. 최근 한 임상 연구에 따르면, 당뇨성 신장병 환자에서 낮은 혈청 myonectin 수치가 관찰되었고 단백뇨 증상이 심할수록 그 수치가 더욱 현저히 감소됨을 나타냈다[75]. 이와 더불어, 혈청 myonectin 수치는 소변 알부민-크레아티닌 비율과 음의 상관관계를, 사구체 여과율과는 양의 상관관계를 나타내어, 신장 기능과의 밀접한 관련성이 시사되었다[75]. 신장의 지질 대사 장애 및 이소성 지질 축적은 대사성 신장병증의 중요한 임상적 증상이면서도 질환 진행 악화를 초래하는 위험요인이다[18]. 지질 대사를 조절하는 데 있어서 myonectin 중심적 역할을 고려할 때, 운동을 통한 myonectin의 분비 활성은 신장병 병태생리에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 기대된다.

6) Decorin

Decorin은 근육과 결합 조직에서 분비되는 proteoglycan으로, 항섬유화 효과를 가지고 있다. 이 물질은 TGF-β와 직접 결합하여 그 활성을 중화시킴으로써, TGF-β가 유도하는 콜라겐 합성과 섬유화 과정을 억제한다[76,77]. 이로 인해 CKD에서 신장 섬유화가 감소하며, 신장 조직의 섬유화 진행을 늦추는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 또한, decorin은 extracellular matrix (ECM) 구성 요소와 상호작용하여 콜라겐의 비정상적 축적을 방지하고, 신장 조직의 구조적 무결성을 유지하는 데 기여한다[78]. 생리학적으로, 일정 수준의 autophagy flux 유지는 podocyte 보호 기전으로 작용하는데 이것의 균형이 깨지면 podocyte 발 돌기의 구조적 이상에 따른 여과막 결여를 초래하여 단백뇨를 야기한다[79]. 특히, IgA 신병증(면역 복합체의 침착에 기인하는 사구체 신염)에서는 TGF-β1/Smad2/mTOR 경로를 매개한 비정상적 autophagy 억제가 발생하고 이로 인해 광범위한 발 돌기 융합과 세포 손실의 특성을 나타내는데, decorin이 이러한 신호 경로를 중화하여 신장손상에 대한 보호 요인으로 작용한다[79]. Decorin -/- 마우스를 활용한 폐색 유도 신장질환 모델연구에서는 decorin이 핵심 cyclin-de-pendent kinase 억제제 발현 조절과 세포사멸, 염증 반응성 단핵세포 침윤, 세관 위축 및 TGF-β1 발현 등을 제한하여, 결과적으로 세뇨관 간질 섬유증을 억제하는 유익한 생리적 작용을 규명하였다[80]. 또 다른 동물연구에서는, cDNA를 주입하여 근육 내 decorin mRNA와 단백질 발현을 증가시킨 결과로 사구체 TGF-β1 발현이 약화되고 ECM 축적 및 단백뇨 감소를 나타내면서 신장염으로 유발된 섬유증이 현저히 개선됨이 보고되었다[81]. 이후, 근 수축이 동반되는 운동 시 골격근으로부터 발현이 향상되고 혈중 수치도 증가되는 것이 동물과 인체 모두에서 밝혀지면서 내인성 TGF-β 신호의 길항제로 재조명되고 있다[82-84]. 이에 더하여 decorin은 강력한 근육성장 억제인자 myostatin 에 직접 결합하거나 그것의 또 다른 길항제인 follistatin 발현을 증가시키며, 근생성 인자 Mighty 발현을 촉진하여 근육성장에 기여한다[83,85,86]. 이러한 생리적 작용을 토대로, 운동 반응성 decorin은 염증성 및 섬유성 신장 손상을 억제하는 유망한 비약물 치료제로서 중요한 가치를 지니며, 근감소증과 같은 CKD 예후 개선에 대한 운동의 잠재적 기전으로도 평가될 수 있다.

2. CKD에 대한 운동 반응성 exerkine의 잠재적 기전

Exerkine는 신체 활동 또는 운동에 의해 유도되어 다양한 조직에서 분비되는 생리활성 물질로, 운동의 건강 효과를 매개하는 핵심적인 분자들이다. Exerkine이라는 용어는 운동(exercise)과 사이토카인(cyto-kine)의 합성어로, 운동에 의해 발현되는 단백질, 펩타이드, 리피드 등 다양한 분자를 포함한다[20,87]. Exerkine는 운동 시 활성화된 신호 전달 경로(e.g., AMPK, SIRT1)를 통해 발현되며, 이러한 경로는 대사 개선, 염증 억제, 조직 재생을 조절하는 역할을 한다[19,26]. Exerkine는 간, 근육, 지방 조직, 그리고 심혈관계와 내분비계 등 운동에 의해 영향을 받는 다양한 조직과 기관에서 분비되며, 이들 분자는 특히 CKD, 대사 질환 등에서 보호 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 생리적 효과는 exerkine의 신체 전반에 걸친 항상성 유지와 건강 증진에 중요한 매개분자 역할을 시사한다[19].

1) Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21)

FGF21은 주로 간에서, 그리고 일부 근육과 지방 조직에서 분비되는 exerkine으로, 유산소 운동의 일시적 자극과 지속적인 훈련 모두에 반응하여 분비가 촉진되며[88,89], 지방 대사와 에너지 균형 조절에 중요한 역할을 한다[90,91]. 간에서는 주로 PPARα 경로를 통해 발현되며, 지방산 산화와 케톤 생성 과정을 촉진하여 체내 에너지 균형을 유지한다[90,91]. 한편, FGF21은 SIRT1(Sirtuin 1) 및 AMPK 경로를 활성화하여 항염증 및 항산화 효과를 발휘하기도 한다. 이때, SIRT1 경로는 산화적 스트레스를 줄이고 세포 생존을 촉진하며, AMPK 경로는 대사 스트레스에 대한 세포의 적응을 증진하여 에너지 항상성을 유지한다고 알려진다[91,92]. 또한, FGF21은 TGF-β 신호 경로의 활성을 줄여 콜라겐 축적을 경감시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전들은 CKD 환자에서 섬유화를 완화하고 조직 재생을 촉진하여 신장 기능 보존에 중요한 역할을 할 수 있다[93,94]. 한편, 혈중 FGF21 수치는 신장 기능이 감소하는 동안 점차적으로 증가함이 다수의 임상연구들에 의해 보고되었다[94]. 이후, FGF21은 integrated stress response에 참여하여 조직 항상성 유지 및 기관 간 적응의 내분비 조정자 역할을 제공하며, 분비된 FGF21은 autophagy 강화, 미토콘드리아 호흡 능력 강화, 항산화 및 염증 억제 기전 활성화를 통해 스트레스에 대한 세포의 저항성을 증가시킨다는 이론이 확립되었다[95]. 이러한 관점에서, 신장 질환자에서 관찰되는 높은 혈중 FGF21 농도는 신장질환의 병인학적 요인이기 보다는 임상적 스트레스에 대항하는 생존 반응으로 간주된다[94]. 다양한 실험 모델에서도 FGF21가 신장 기능에 대한 유익한 효과들이 증명되었다. 당뇨 쥐에 FGF21을 투여하면 지질 프로필, 인슐린 저항성 및 사구체의 형태학적 이상이 크게 개선되고 더불어 알부민 소변 배설, 혈관 간 확장 및 섬유증 분자 합성이 감소된다[96]. 이후 당뇨성 신장질환에서 FGF21이 Akt/MDM2/p53 신호 전달 경로의 활성화를 유도하여 TGF-β/Smad2/3가 매개된 EMT 과정의 음성 조절 효과로 신장 섬유증을 예방함이 규명되었다[97]. Human mesangial cells (HMCs)을 활용한 시험관 연구에서는 STAT5 신호 경로 억제를 매개한 성장인자 발현(e.g., PDGF와 CTGF) 감소와 이로 인한 ECM 형성 완화 효과가 관찰되었고, 이는 또 다른 신호체계를 경유한 FGF21의 기전으로 제시되면서 항섬유화 작용을 강력히 뒷받침한다[98]. 더 나아가, FGF21은 신장의 지질 축적을 억제하고 염증 및 산화적 스트레스 반응을 약화시키고[99], Irgm1/NLRP3 inflammasome 경로를 통해 염증성 신장질환 진행을 완화하며 면역세포 조절장애 같은 병원성 요인 조절에도 긍정적 영향을 나타내는 것으로 보고되었다[100]. 이처럼 CKD의 유망한 치료 표적으로 여겨지는 만큼, 운동 반응성 FGF21은 운동의 신장기능 보존 및 병리적 요인 완화 효과를 매개하는 분자적 연결고리로 여겨질 수 있다. 운동에 의해 간을 비롯해 주요공급원이 아닌 근육에 이르기까지 증가된 FGF21 발현과 분비는 대사적 적응 촉진을 위한 integrated stress response로 해석되며, 이는 FGF21가 운동효과의 잠재적 매개 분자임을 더욱 견고히 지지한다[95,101,102].

2) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

VEGF는 조직 내 혈관 형성을 촉진하는 혈관 신생 인자로 주로 혈관 내피세포에서 분비된다[103]. 유산소 및 저항성 운동의 단발적 자극과 장기간의 훈련 모두에 반응하여 혈중 VEGF 분비가 증가하며, 특히 혈류 제한 조건에서 더욱 두드러진 상승이 나타난다[104,105]. 이와 같은 운동반응성 혈관 신생 인자는 주로 VEGF-Receptor 2 (VEGFR2)와 결합하여 그 하위 신호경로인 PI3K/Akt를 활성화시켜 혈관 내피세포의 생존과 증식을 촉진한다고 알려진다[103]. 또한, Notch 신호 경로를 통해 혈관 분화 및 성숙을 조절하며, 신장 조직의 재생을 지원하는 역할을 한다[106,107]. 운동 중에 야기되는 저산소 상태, 기계적 및 산화적 스트레스는 VEGF 발현을 조절하는 전사인자들의 변화를 이끈다. 그중, hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α)와 PGC1-α 같은 전사인자는 운동에 의해 활성화되어 VEGF 발현 증가를 매개하는[108,109] 반면, FOXO 전사인자는 운동에 의해 억제되는데 이 과정에서 VEGF 발현이 증가하는 결과를 가져온다[110]. 따라서, 운동에 의해 증가된 VEGF 발현 증가는 신장 조직의 미세혈관 구조를 유지하고 조직 재생을 촉진하는 역할을 하여 CKD환자의 신장 조직의 복구와 기능 회복에 중요한 분자적 기전으로 고려된다[111,112].

3) Apelin

Apelin은 다양한 활성형 isoform을 가진 내인성 펩타이드 호르몬으로, G-단백질 연결 수용체에 속하는 apelin 수용체(APJ)를 활성화함으로써 다양한 생물학적 기능을 수행한다[113]. Apelin/APJ system은 심혈관, 신장 및 중추신경계를 포함하여 광범위하게 발현되며[114], 혈압, 심근 수축력, 혈관생성, 에너지 소모 및 체액 항상성 조절에 대한 생리적 효과를 나타낸다[115]. 다양한 연구에서 apelin 경로장애가 병태생리에 관여되어 있으며 apelin 유도 신호 전달을 통해 증상을 완화하거나 전신 항상성 유지에 기여할 수 있다고 보고됐다. 노화는 apelin 발현을 둔화하여 혈관 보호 및 근감소증 예방 효과를 저해하는 반면, 활동적 신체활동과 운동은 이 펩타이드의 발현과 분비를 촉진하여 생리적 이점을 보존하는 성공적인 전략으로 제안된다[116-118]. 한편, 운동 훈련을 통한 동맥경화도의 완화가 증가된 혈중 apelin 수치와 관련되었다는 중재연구의 결과는 운동 반응성 apelin 경로 조절로서 혈관 건강을 향상시킬 수 있음을 시사한다[119]. CKD 전임상 동물 연구에서는 apelin이 인산염 소변 배설을 증가시켜 혈중 수치를 낮추고 이로 인해 혈관 평활근의 석회화를 억제하는 효과를 보고하였다[120]. 허혈-저산소-재관류 모델을 적용한 실험연구에서는 apelin 처치가 세포사멸 경로를 억제하고 TGF-β1 발현을 감소를 이끌어 신장손상으로부터 보호하는 역할이 확인되었다[121]. 이와 더불어, apelin 처치는 사구체 비대 및 염증을 감소시킬 뿐만 아니라 catalase 수준을 증가시켜 신장의 산화적 스트레스를 개선한다[122]. 한편, native apelin 펩타이드는 짧은 반감기로 인해 임상적용으로의 전환이 제한되는 한계점을 지닌다[115]. 이러한 특성은 운동 반응성 apelin 분비 강화 전략이 CKD의 중요 병태생리 기전 제어에 있어서 더욱 실효적인 잠재적 치료 가치를 가질 수 있음을 시사한다.

4) Follistatin

Follistatin은 난소 난포액에서 처음 발견되었지만 나중에 뇌하수체, 태반, 난소, 고환, 골격근을 포함한 여러 다른 조직에서도 발현되는 것으로 밝혀졌다[123]. 이는 당화된 혈장 단백질로서 myostatin뿐만 아니라 activin과 bone morphogenetic protein 같은 TGF-β 계열인자들을 강력하게 억제함으로써, 근육 성장 촉진 및 신장 기능 보호에 중요한 역할을 한다[124]. 다양한 운동양식은 follistatin의 혈장 수준을 현저히 증가시킨다[84]. 그러나, 대퇴 동-정맥 농도 차이를 비교 관찰한 결과, 정작 운동 중인 사지, 즉 골격근에서의 분비는 감지되지 않은 반면, 간에서의 mRNA 및 단백질 발현이 증가하여, 운동 후 상승된 순환 농도가 간에서 유래된 것으로 제안되었고, 이에 따라 ‘ contraction-induced hepatokine’으로 불리게 되었다[125]. Follistatin은 Smad2/3 신호 전달 경로를 차단하여 TGF-β에 의한 섬유화 유도 신호를 효과적으로 억제하며, 이는 CKD 환자에서 신장 섬유화를 줄이고 조직 재생을 촉진하는 데 기여할 수 있다[126]. 더 나아가, follistatin은 근육 위축을 방지하는 동시에 신장 조직에서의 병리적 콜라겐 축적을 억제하여, 신장 기능을 보호하고 CKD의 진행을 지연시키는 데 중요한 역할을 할 수 있다[127,128]. 또한, 활성 산소종 중화 및 산화적 스트레스 완화를 통한 사구체 mesangial cell의 세포사멸 억제 효과는 CKD와 관련된 병태생리 조절에 유익한 작용을 뒷받침한다[127]. 이러한 다중적 기전을 통해 follistatin은 신장과 근육 모두에 대한 보호 효과를 발휘하는 유망한 치료 전략으로 고려될 수 있다.

5) Adropin

Adropin은 energy homeostasis associated (ENHO) gene으로부터 발현되는 펩타이드 호르몬으로, 주로 간과 뇌에서 발현되며 근육, 심장 및 혈관 내피와 같은 다양한 조직에서도 일부 분비된다[129]. 이 펩타이드는 고지방 식이와 같은 대사적 스트레스에 의해 발현이 조절되며, 지방생성을 억제하고 심장 및 혈관 내피 기능을 향상시키므로 에너지 대사와 심혈관 건강 유지에 주요한 기능을 담당한다[129-131]. Adropin 은 지방조직과 간에서 PPARγ의 발현을 감소시켜 전구지방세포가 성숙지방세포로의 분화 억제하고, 이를 통해 지방축적과 대식세포 침윤 관련 염증을 감소시킨다[132]. 혈중 adropin 수준은 노화과정에서 감소되지만 운동에 통해 극복할 수 있는데, 이때 보존되거나 증가된 adropin은 eNOS 경로를 활성화시켜 혈관 확장과 혈류 개선을 유도하여 심혈관 기능을 개선하는데 일조한다[133,134]. 또한, adropin은 인슐린 저항성 개선 효과를 나타내어 대사 기능을 개선하는 역할을 한다[135]. 이러한 과정과 함께, 신장병 환자에서 관찰되는 낮은 혈중수준의 임상증거는 adropin이 CKD 환자에서 염증 반응 억제, 심혈관 합병증 예방 및 신장 기능 보존에 새로운 잠재적 분자기전으로 작용할 가능성을 시사한다[136,137] (Table 1).

Table 1.

Therapeutic roles and potential mechanisms of exercise-responsive molecules in CKD

결 론

본 연구는 CKD에서 운동에 의해 유도되는 생리활성 물질들이 신장 기능 보호와 질환 진행 억제에 미치는 영향을 다각적으로 탐구하였다. CKD는 염증, 섬유화, 산화 스트레스와 같은 복합적인 병태생리적 요인들로 인해 신장 기능이 점진적으로 저하되는 질환으로, 현재까지도 효과적인 치료법이 지속적으로 요구되고 있다. 운동은 신체의 다양한 대사 기능을 개선하고 염증 반응을 조절하여 신장의 병리적 진행 억제 및 신장 기능 보존에 기여하며, 이는 운동에 의해 분비되는 다양한 생리활성 물질들에 의해 매개된다.

본 연구에서 다룬 다양한 myokine과 exerkine들은 공통되거나 각기 특이적인 기전을 통해 CKD의 병태생리과정을 억제하고 신장 기능 보호에 기여하는 것으로 나타났다. 간략히 요약하면, irisin과 myonectin은 대사 조절과 산화 스트레스 감소를 통해 신장 기능 보호에 긍정적인 효과를 나타내며, myostatin과 follistatin은 근육 성장 촉진과 섬유화 억제에 중요한 역할을 수행한다. Decorin은 TGF-β 신호 억제를 통해 신장 섬유화를 감소시키며, FGF21과 VEGF는 신장 조직 재생과 섬유화 억제를 통해 신장 기능 회복에 중요한 기전을 제공한다. 또한, adropin은 에너지 대사 조절과 혈관 기능 개선을 통해 CKD 환자의 신장 기능 보호에 기여할 수 있다. IL-15는 염증 억제 및 신장 조직 보호를 통해 CKD 진행을 늦추며, BDNF는 지방산 산화 촉진 및 항산화 효과를 통해 신장 기능을 보존하는 역할을 한다. Apelin은 TGF-β1 억제를 통해 신장 섬유화를 억제하고, 산화 스트레스를 감소시키는 역할을 한다.

이와 같은 생리활성 물질들은 운동 중이나 회복기 동안에 분비가 증가하여 신장 기능을 보호하고 질병 진행을 늦추는 중요한 분자적 기전을 형성하여, 운동이 CKD 환자에게 신체적 활력과 체력증진 이상의 치료적 효과를 제공할 수 있음을 강력히 시사한다. 따라서, 향후 연구에서는 운동에 의해 유도되는 생리활성 물질들이 질환의 병태생리에 작용하는 기전을 보다 명확하고 다각적으로 규명하고, 이를 기반으로 한 맞춤형 운동 처방의 개발과 적용으로 확장되어야 할 것이다. 나아가 이러한 노력은 CKD 환자의 삶의 질을 향상시키고 질병 관리의 효율성을 높이는 데 크게 기여할 것으로 기대된다.

Notes

이 논문 작성에 있어서 어떠한 조직으로부터 재정을 포함한 일체의 지원을 받지 않았으며, 논문에 영향을 미칠 수 있는 어떠한 관계도 없음을 밝힌다.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Conceptualization: JS Chang; Data curation: JS Chang; Formal analysis: JS Chang; Funding acquisition: JS Chang; Methodology: JS Chang; Writing - original draft: JS Chang; Writing - review & editing: JS Chang.

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Molecule	Response to exercise	Therapeutic role in CKD	Potential mechanism	Reference
Irisin	Upregulated by AE and RE via acute and chronic response [27,28]	Protection against oxidative stress and fibrosis; Enhancement of renal function	Suppresses fibrosis by inhibiting TGF-β1 receptor activation in renal tubular cells and reduces oxidative stress, promoting renal protection.	Peng et al. (2017) [21]
Myostatin	Downregulated by RE via chronic response [37]	Inhibition of muscle wasting; Reduction of fibrosis	Inhibition through exercise reduces muscle wasting and fibrosis via the Smad2/3 pathway; contributes to renal protection by promoting muscle recovery and decreasing inflammatory cytokines.	Rodriguez et al. (2014) [38]
IL-15	Upregulated by AE and RE via acute response [55]	Inflammation suppression; Protection of renal tissues; Inhibition of renal fibrosis	Promotes muscle protein synthesis via PI3K/Akt and JAK/STAT pathways; suppresses inflammation, protects podocytes; prevents renal fibrosis by inhibiting TGF-β1	Devocelle et al. (2019) [53]
BDNF	Upregulated by AE, particularly HIIT via acute response [57,58]	Preservation of renal function; Improvement of metabolic health	Enhances fatty acid oxidation, reduces inflammation and oxidative stress, and supports podocyte structure and function, contributing to renal protection.	Hsu et al. (2022) [65]
Myonectin	Upregulated by AE, particularly HIIT via chronic response [70]	Improvement of lipid metabolism; Renal function protection	Activates AMPK pathway; reduces lipid accumulation in kidneys, enhances lipid metabolism, and protects renal function.	Zhang et al. (2020) [75]
Decorin	Upregulated by RE via acute response [84]	Inhibition of renal fibrosis; Maintenance of structural integrity	Binds to and neutralizes TGF-β, preventing fibrosis and abnormal ECM accumulation in renal tissues, maintaining renal structural integrity.	Neill et al. (2012) [76]
FGF21	Upregulated by AE via acute and chronic response [88,89]	Inhibition of fibrosis; Promotion of tissue regeneration	Reduces TGF-β-induced fibrosis, supports tissue regeneration, and mitigates lipid accumulation and inflammation in renal tissues.	Fisher et al. (2016) [90]
VEGF	Upregulated by AE and RE via acute and chronic response, particularly with BFR in RE [104,105]	Promotion of vascular formation; Tissue regeneration support	Enhances vascular formation, supports endothelial cell survival and proliferation, and promotes renal tissue regeneration.	Rodriguez-Miguelez et al. (2015) [108]
Apelin	Upregulated by AE via chronic response [117,118]	Renal protection; Inhibition of inflammation	Reduces renal fibrosis by inhibiting TGF-β1 expression, suppresses oxidative stress, and promotes renal protection.	Vinel et al. (2018) [116]
Follistatin	Upregulated by AE and RE via acute and chronic response [84]	Inhibition of renal fibrosis; Muscle growth promotion	Blocks TGF-β-induced fibrotic signaling, reduces oxidative stress, and inhibits renal fibrosis.	Maeshima et al. (2014) [126]
Adropin	Upregulated by AE via chronic response [133,134]	Vascular dilation; Renal function preservation	Activates eNOS pathway, improving vascular function and renal blood flow, and reduces inflammation in renal tissues.	Fujie et al. (2021) [133]