불균형한 영양섭취와 부족한 신체활동으로 인해 비만이 전 세계적으로 급격하게 증가하고 있으며, 인체 내 체지방이 과도하게 축적되면서 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 고혈압, 대사증후군과 같은 대사성 합병증을 유발할 뿐만 아니라 심혈관계 질환으로 진행되기도 한다[10,11]. 이전 연구들에 따르면 지방 세포는 중성지방의 저장고로 인식되어 왔지만 최근의 연구에 의하면 지방 세포 자체에서 생리학적 활성을 가진 수많은 아디포카인을 분비하여 신체 내 항상성(homeostasis)을 유지하는 데 역할을 하는 것으로 보고되고 있다[2,12]. 지방에서 분비되는 유익한 아디포카인으로 알려진 아디포넥틴은 아디포넥틴 수용체로 알려진 AdipoR1과 AdipoR2와 결합하여 각각 5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)와 Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα) 신호전달기전을 통해 항 당뇨효과(antidiabetic effect) 및 항 죽종형성 효과(anti-atherogenic effect)를 나타내는 것으로 알려져 왔다[6,13-15]. 비만, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병이 있는 사람의 경우 혈장 아디포넥틴의 농도가 유의미하게 감소하는 것으로 보고되었으며[3,16], 마우스 모델에서 아디포넥틴을 복강 또는 꼬리 정맥(tail vein)을 통해 주입하였을 때 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 제시하였다[6,17,18]. 이는 아디포넥틴이 AMPK와 PPARα기전을 통해 지방산 산화(fatty acid oxidation) 증가를 유발하여 인슐린 민감성(insulin sensitivity)을 증가시키는 것으로 제시되고 있다[19]. 특히 골격근에서는 아디포넥틴 수용체 중 AdipoR1이 많이 발현되는 것으로 알려져 있으며 운동을 통해 자극되는 Ca²⁺, AMPK 그리고 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α (PGC-1α) 신호전달기전이 아디포넥틴 신호전달 기전과 연관되어 있는 것으로 사료된다. 또한 약학적 처치(pharmacological treatment)와 식이 중재(dietary intervention)도 순환계의 아디포넥틴 농도를 증가시킨다고 보고하고 있다. 예를 들어, rosiglitazone과 pioglitazone과 같은 thiazolidinediones (TZDs)계열의 당뇨 약품들이 PPARγ 신호전달기전을 통해 순환계의 아디포넥틴 농도를 높인다고 인간 및 실험 설치류 모델에서 제시되고 있다[20-23]. 이러한 약학적 처치뿐만 아니라 규칙적인 운동도 순환계의 아디포넥틴 농도와 지방, 간 및 골격근과 같은 인슐린에 민감한 조직들의 아디포넥틴 수용체 상향 조절(Up-regulation)을 유발한다고 제시하고 있다[24-26]. 선행연구에 따르면 운동한 사람의 골격근과 지방조직에서 아디포넥틴 수용체 발현이 증가된다고 보고하였으며, 운동에 의해 마우스의 골격근에서 AdipoR1이 활성화되는 것으로 제시하여 이는 운동으로 인한 아디포넥틴 수용체 상향 조절이 다른 조직에서 인슐린 신호 전달을 개선할 수 있음을 제시하였다[27-29]. 설치류 및 인간을 대상으로 한 선행연구들을 종합해 보면, 운동에 의해 증가된 아디포넥틴 수용체 발현은 아디포넥틴의 작용을 촉진시켜 인슐린 민감성을 향상시킬 수 있다. 따라서 아디포넥틴 경구 활성 작용제인 아디포론도 인슐린 저항성 개선 및 비만 치료에 도움이 될 것으로 사료된다. 이처럼 아디포넥틴의 긍정적인 효과에 대한 연구들이 많이 제시되고 있지만, 실제로 복잡한 구조와 빠른 반감기의 특징을 가진 아디포넥틴의 특징 때문에 합성이 어려워 임상에서의 아디포넥틴 사용가능성은 굉장히 제한적으로 활용되고 있다[7,8]. 이는 전체 길이 형태(full-length form)의 아디포넥틴을 박테리아에서 합성하는 것이 어려워 합성에 많은 비용이 필요하고 또한 인체 순환계에서 아디포넥틴이 효과적으로 작용하기 위해서 10 μg/mL 이상의 고농도를 유지해야 하기 때문이다[7,8]. 이러한 이유로 아디포넥틴 수용체를 활성화하는 물질을 발견하려는 많은 노력들이 이루어져 왔으며, 일본의 Okada-Iwabu 연구팀에 의해 아디포넥틴 수용체를 자극하는 것으로 알려진 물질인 아디포론이 발표되었다[9].

아디포넥틴 수용체 활성제, 아디포론은 2013년에 발견되어 골격근에서 주로 발현되는 AdipoR1과 간에서 주로 발현되는 AdipoR2를 통해 작용하는 것으로 알려졌다. 아디포넥틴과 아디포넥틴 수용체 활성제인 아디포론은 비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 심지어 암과 우울증 및 불안장애에 대한 잠재적 치료법으로서 크게 주목받고 있고 다양한 질병에 대한 치료제로 기대되므로 특정의 조직에 아디포론의 작용 기전을 명확히 파악할 필요성이 있다.

아디포넥틴 신호전달과정과 마찬가지로 아디포론의 경우에도 AdipoR1 및 AdipoR2와 상호 작용을 통해 AMPK, p38, Mitogen-activated protein kinase (MAPK) 및 PPARα을 포함하는 다중 신호 전달 경로의 활성화를 초래하는 것으로 보고되었다[30]. AMPK의 활성화는 에너지 대사를 조절하는 조직인 간, 근육, 지방, 췌장과 연관되어 있으며, AMPK가 활성화가 되면 간에서 지방산과 콜레스테롤의 합성을 억제할 뿐만 아니라 지방 산화를 촉진하고, 골격근에서는 지방 산화와 포도당 흡수를 촉진하며, 지방세포에서는 지방을 분해하고 지방 합성을 억제한다[31]. 또한 췌장의 β세포에서 AMPK의 활성화는 인슐린 분비를 촉진시키고, mammalian target of rapamycin (mTOR) 신호전달을 억제하여 혈관 평활근 세포 및 암세포의 증식을 억제하는 것으로 알려졌다[31]. 아디포론은 구강으로 섭취 및 활성화되어 AdipoR1과 AdipoR2를 통해 골격근과 간에서 AMPK를 활성화시키는 것으로 알려졌다[32]. AdipoR1-AMPK 경로가 활성화되면 골격근의 NAD⁺/NADH 비율을 증가시킴으로써 sirtuin1 (SIRT1)이 활성화되고 이는 PGC-1α활성을 증가시키며, PGC-1α의 발현 및 활성화는 미토콘드리아 생합성, 유산소 대사능력, 운동 지구력, 인슐린 민감성을 증가시킨다[33]. 이에 비해 AdipoR2의 활성화는 PPARα의 수준을 증가시키는 것으로 알려졌으며, PPARα가 활성화되면 염증 인자인 TNF-α가 억제되어 항염증 작용을 할 수 있고 acyl CoA oxidase (ACO)와 uncoupling protein2가 활성화되어 지방산 산화가 촉진되고 에너지 소비가 증가한다[34]. 선행연구들을 종합해 보면, 아디포론은 아디포넥틴의 작용의 대부분을 발휘할 것으로 기대할 수 있다.

선행연구들에서 아디포넥틴이 AdipoR1과 AdipoR2와 결합하여 AMPK 및 PPARα 신호전달의 활성화를 통해 항 당뇨 효과를 나타내는 것으로 보고되었기 때문에 아디포론이 같은 신호전달기전을 활성화하는지에 대한 의문이 제시되었으며, 몇몇 연구들에 의해 아디포론이 AdipoRs를 통해 효과를 나타내는 것으로 제안되었다[9]. Wang et al. [35]은 마우스의 줄기세포(C3H10T1/2 cell)를 대상으로 아디포론의 처치는 AMPK 및 acetyl-CoA carboxylase (ACC)를 통해서 지방 생성의 핵심 조절 인자의 발현을 하향 조절(down-regulation)하고 지방 세포 분화를 억제함으로 비만을 예방하고 치료하는 데 도움이 될 수 있다고 제시하였다. 비만뿐만 아니라 당뇨가 유발된 설치류 모델에게 아디포넥틴 수용체 활성제는 혈당 강하 및 지방 억제 작용이 있는 것으로 제시되었다[36]. 이는 아디포론의 섭취가 아디포넥틴의 작용을 유도할 수 있음을 시사한다. 또한 제2형 당뇨 마우스 모델에게 아디포론 경구 투여 후 골격근에서 미토콘드리아 생합성과 DNA 함량과 관련된 유전자의 발현 수준이 유의하게 증가되고 간에서 PPARα 및 그 표적유전자의 발현을 증가시켰다[9,30]. 이는 아디포론이 글루코스 내성, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증을 유의하게 개선시키고 중성지방 함량, 산화 스트레스, 염증성 사이토카인 유전자의 발현 수준을 감소시킨다는 것을 나타내며 간, 골격근 및 지방 조직의 대사 기능을 향상시킨다는 것을 의미한다[30]. 또한 고지방식으로 단축된 db/db 제2형 당뇨병 마우스의 수명이 아디포론의 구강 투여를 통해 증가되었으며 일반 식이를 먹인 wild-type (WT) 마우스에서는 아디포론 투여를 통해 유산소성 지구력이 증가하였다[9,30].

공복 시에도 높은 혈당의 강하는 당뇨병에 동반되는 합병증 중의 하나인 신장병의 진행 억제 및 치료에 도움이 된다. Kim et al. [37]은 당뇨병성 신장병증(Diabetic nephropathy)을 가지고 있는 환자의 경우 비당뇨(Non-diabetic) 대조군에 비해 신장 AdipoR1과 AdipoR2의 발현이 저하되는 것을 확인하였으며 이는 Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase-β (CaMKK β), liver kinase B1 (LKB1) 및 AMPK 신호전달 기전의 하향 조절과 관계가 있다고 제시하였다. 이는 당뇨병이 아디포넥틴 수용체를 매개로 하는 신호전달 장애를 통해 당뇨병성 신장병증을 유발할 가능성을 제시한다. 이후 같은 연구진은 당뇨 마우스 모델을 이용하여 아디포론 처치 후에 신장세포에서 신장 기능을 개선하고, 세라마이드(ceramide), 산화 스트레스(oxidative stress) 및 세포 자멸사(apoptosis)를 감소시켜 신장 기능 장애 및 지방 독성을 개선할 수 있음을 제시하였고, 이러한 당뇨병성 신장병증의 발생에 대한 아디포론의 보호 역할은 혈중 아디포넥틴의 농도와 무관하게 신장, 특히 사구체 내피세포(glomerular endothelial cells) 및 신장 족세포(podocytes)에서의 직접 작용을 통해 일어나는 것으로 보고하였다[38].

이전 선행연구에서 당뇨병은 세포의 정상적 자가 포식(autophagy) 기능을 손상시킨다고 보고하고 있으며, 이러한 손상된 자가 포식은 당뇨병성 심장질환을 유발할 수 있다고 제시하고 있다[39-41]. 하지만 아디포론으로 인한 아디포넥틴 수용체의 활성화는 자가 포식 세포 형성 및 자가 포식 단계를 회복시켜, 허혈성 심장질환에 효과적인 중재임을 확인했다[42]. 또한 아디포론은 염증 반응의 감소와 자유 라디칼 반응의 억제를 통해 세포 보호기능을 하여 간보호 효과 및 과도한 파골 세포 형성으로 유도된 뼈 손실을 억제하고, 재생 능력을 향상시킴으로써 당뇨병성 치주염에서의 효과를 입증했다[43,44]. 또한, 아디포론은 세라마이드 분해효소인 세라미데이즈(ceramidase)를 활성화시켜 세포사멸 저해물질인 sphingosine-1-phosphate (S1P)의 생성을 활성화하므로 비알코올성 지방간질환, 당뇨병 및 대사 증후군의 합병증 환자에게 중요한 치료제로의 가능성이 제시되고 있다[38,45]. 선행연구들을 분석한 결과 실험동물 모델에서 아디포론 처치는 대부분 유의하게 아디포넥틴 수용체를 활성화시키는 효과를 보였으며, 이는 공통적으로 AMPK 신호전달경로를 자극시키는 것으로 사료된다. 선행연구 결과를 참고하여 동물 모델, 나이, 성별, 질환, 용량에 따른 대사성 질환에 대한 아디포론의 효과를 Table 1에 요약 제시하였다.

아디포론은 대사성 질환뿐만 아니라 심혈관계 질환에서도 긍정적 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 선행연구들에 따르면 설치류 모델에서 아디포론을 투여한 경우에 투여하지 않은 집단과 비교하여 관상동맥 폐색 후 심장 손상이 감소하였으며, 자가 포식 세포의 형성을 증가시키고 자가 포식 단계를 회복시켜, 허혈성 심장질환에 효과적인 중재임을 확인했다[32,42] 또한, 심장 비대가 예방되고, 압력 과부하에 의해 유도된 심장 비대 및 섬유화를 완화하며 심장 섬유 아세포 분화를 유의하게 억제하여 심장 리모델링 및 보호에 대한 효과적인 치료 목표(therapeutic target)임을 보고하였다[46,47].

아디포론의 혈관 확장 기능을 연구한 연구에서는 기존 선행연구에서 제시한 아디포넥틴이 내피세포-의존적인 혈관확장(endothelium-dependent vasorelaxation) 기능을 향상시킨 연구결과와는 달리, 아디포론이 혈관의 평활근 세포에 직접적으로 작용하여 혈관확장을 유발한다고 보고되었다[48]. 이는 아디포론이 아디포넥틴과는 다른 기전을 통해 혈관확장을 유발할 가능성을 제시한 것으로 보다 구체적인 추후 연구가 필요한 것으로 사료된다. 더불어 아디포론이 혈관 평활근 세포증식(vascular smooth muscle cell proliferation)을 억제하여 혈관 협착을 감소시키고, 줄기세포의 생존, 혈관 신생 및 이동 가능성을 현저하게 증가시켜 세포 보호 효과의 주요 중재자로서 작용할 수 있음을 제시하고 있다[49,50].

또한 아디포론은 안지오텐신 II (Ang II)로 유도된 혈관 평활근 세포의 이동 및 p38 인산화를 감소시키고, 고혈압으로 인한 혈관 재형성을 약화시켰으며, 이러한 결과는 아디포론을 통한 아디포넥틴 수용체 자극이 Ang II로 유도되는 고혈압 혈관 손상을 완화한다는 것을 보여준다[51]. 다른 연구에서는 아디포론을 이용한 치료가 피부 섬유화를 유의하게 완화시켰고, 마우스에서 아디포론의 섬유화 억제 효과를 최초로 입증해 피부 섬유증을 포함한 전신 경화증의 잠재적인 치료 요법이라고 보고되었다[52].

선행연구 결과를 참고하여 동물 모델, 나이, 성별, 질환, 용량에 따른 심혈관계 질환에 대한 아디포론의 효과를 Table 2에 요약 제시하였다. 이러한 결과들은 심혈관계 질환, 특히 대사 질환으로 인한 심혈 관계 합병증 치료에 있어 아디포론이 아디포넥틴 수용체 활성을 통한 유망한 새로운 치료 목표가 될 수 있음을 암시한다.